Anemia Megaloblastik

Anemia megaloblastik adalah gangguan yang disebabkan oleh sintesis DNA yang terganggu. Sel-sel yang terserang adalah sel yang relative mempunyai pergantian yang cepat seperti precursor hematopoitik dalam sumsum tulang dan epitel mukosa saluran cerna. Walaupun sel berjalan lamban, perkembangan sitoplasma berjalan normal hingga sel cenderung menjadi besar dengan peningkatan rasio RNA terhdap DNA. Pertumbuhan inti dan sitoplasma yang tidak sejajar merupakan salah – satu kelainan morfologi utama yang terlihat di sumsum tulang.

Etiologi

Penyebab anemia megaloblastik :

·         Defisiensi asam folat

• Asupan yang kurang; 
• Gangguan absorbsi (kongenital&didapat) 
• Kebutuhan yang meningkat 
• Gangguan metabolism asam folat (kongenital&didapat) 
• Peningkatan ekskresi: dialisis kronis, penyakit hati dan penyakit jantung. 
• Obat-obatan: pirimetamin, obat antikonvulsan

·         Defisiensi vitamin B12

1.       Asupan kurang

2.       Gangguan absorbsi: gastrektomi

3.       Gangguan transport vitamin B12 (kongenital dan didapat)

4.       Obat-obatan : kolkisin

·         Lain-lain

1.       Gangguan sintesis DNA kongenital

Asam folat

Folat banyak didapatkan pada berbagai jenis makanan, seperti sayuran hijau, buah-buahan, jeroan. Tubuh kita tidak dapat membuat asam folat sehingga harus didapatkan dalam diet. Fungsi utama asam folat mengangkut unit 1 karbon seperti gugus metal dan formil ke berbagai senyawa organic seperti pada pembentukan timidin dan deoksiuridin. Folat sangat penting untuk sintesis de novo purin, deoksitimidilat monofosfat, dan metionin. Asam folat di absorbsi di usus kecil dan terdapat dalam sirkulasi enterohepatik.

Vitamin B12

kobalamin tidak dapat disintesis tubuh manusia dan harus didapatkan dari makanan, terutama bersumber dari hewani, sekunder dari yang diproduksi mikroorganisme. Vitamin B12 dilepaskan dalam keasaman lambung yang bergabung dengan protein R dan factor intrinsic (FI) melewati duodenum, kemudian protease pancreas akan memecah protein R, dan diabsorbsi di ileum distal melalui reseptor spesifik untuk FI kobalamin. Vitamin B12 dosis tinggi dapat berdifusi melalui mukosa mulut dan usus. Di dalam plasma, kobalamin berikatan dengan protein transport (transcobalamin II/TC-II)yang akan membawa vitamin B12 ke hati, sumsum tulang dan jaringan tempat penyimpanan lainnya. TC-II memasuki sel melalui reseptor dengan cara endositosis, dan kobalamin dikonversi ke dalam bentuk aktif (metilkobalamin dan adenosilkobalamin) yang penting untuk transfer kelompok metil dan sintesis DNA. Plasma jga mengandung protein yang terikat vitamin B12, yaitu TC-I dan TC-III, keduanya tidak memiliki peranan transport spesifik tetapi diketahui dapat menggambarkan penyimpanan vitamin B12 dalam tubuh. Pada kenyataannya, hamper semua vitamin B12 dalam plasma terikat TC-I dan TC-III dan pengukuran konsentrasi vitamin B12 menggambarkan vitamin B12 ini.

Patofisiologi

Untuk sintesis DNA yang normal diperlukan pasokan methyltetrahydrofolate (metiltetrahidrofolat) dan vitamin B12 yang adekuat. Metiltetrahidrofolat akan memberikan gugus metil kepada vitamin B12 untuk membantu metabolism metionin. Selanjutnya tetrahidrofolat (FH4) akan membangkitkan sintesis purin dan pirimidin serta produksi timidilat untuk sintesis DNA.

Absorbsi vitamin B12 di ileum memerlukan factor intrinsic (FI) yaitu glikoprotein yang disekresi lambung. FI akan mengikat 2 molekul kobalamin. Defisiensi kobalamin menyebabkan difisiensi metionin intraseluler, kemudian menghambat pembentukan folat tereduksi dalam sel. Folat intrasel yang berkurang akan menurunkan precursor timidilat yang selanjutnya mengganggu sintesis DNA. Defisiensi vitamin B12 yang berlangsung lama mengganggu perubahan propionate menjadi suksinil CoA yang mengakibatkan gangguan sintesis myelin pada susunan saraf pusat. Proses demielinisasi ini menyebabkan kelainan medulla spinalis dan gangguan neurologis.

Sebelum diabsorbsi, asam folat (pteroyl glutamic acid) harus diubah menjadi bentuk monoglutamat. Bentuk folat tereduksi yaitu tetrahidrofolat (FH₄) merupakan koenzim aktif. Defisiensi folat menyebabkan penurunan FH₄ intrasel yang akan mengganggu sintesis timidilat dan selanjutnya mengganggu sintesis DNA.

Manifestasi Klinis

Gejala klinik timbul perlahan-lahan berupa pucat, mudah lelah, dan anoreksia. Gejala pada bayi yang menderita defisiensi asam folat adalah iritabel, gagal mencapai berat yang cukup, dan diare kronis. Perdarahan karena trombositopenia terjadi pada kasus yang berat. Pada anak yang lebih besar gejala dan tanda yang muncul berhubungan dengan anemianya dan proses patologis penyebab defisiensi asam folat tersebut. Defisiensi asam folat sering menyertai kwashiorkor, marasmus atau sprue.

Pada anemia megaloblastik karena defisiensi vitamin B12 disamping gejala yang tidak spesifik seperti lemah, lelah, gagal tumbuh atau iritabel juga ditemukan gejala pucat, glositis, muntah, diare dan ikterus. Kadang-kadang tibul gejala neurologis seperti parestesia, deficit sensori, hipotonia, kejang, keterlambatan perkembangan, regresi perkembangan dan perubahan neuropsikiatrik. Masalah neurologis karena defisiensi vitamin B12 dapat terjadi pada keadaan yang tidak disertai kelainan hematologis.

Anemia pernisiosa merupakan anemia yang disebabkan kerusakan factor intrinsic yang dihasilkan sel parietal gaster oleh karena aktifitaslymphocyte mediated immune. Kekurangan FI menyebabkan terjadinya malabsorbsi vitamin B12.

Pemeriksaan Laboratorium

Pada pemeriksaan laboratorium, gambaran hematologis anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat dan vitamin B12 identik.Pada anemia megaloblastik karena defisiensi vitamin B12, kadar vitamin B12 <100pg/ml (menurun). Kadar besi dan asam folat serum normal atau meningkat. Kadar LDH meningkat menggambarkan adanya eritropoisis yang tidak efektif. Dapat disertai peningkatan kadar bilirubin 2-3mg/dl. Masa hidup eritrosit berkurang. Pada pemeriksaan tes Schilling dengan cara radiolabeleled B12 absorbtion test akan menunjukkan absorbsi kobalamin yang rendah menjadi normal setelah pemberian factor intrinsic lambung.

Diagnosis

Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan hasil pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan laboratorium awal adalah pemeriksaan darah rutin termasuk indeks eritrosit, apus darah tepi dan sumsum tulang. Selanjutnya untuk diagnosis pasti dilakukan pemeriksaan/tes yang spesifik seperti pemeriksaan kadar asam folat, vitamin B12, tes Schilling sesai indikasi.

Penatalaksanaan

Anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat

Keberhasilan pengobatan anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat ditentukan oleh koreksi terhadap defisiensi asam folatnya, menghilangkan penyakit yang mendasarinya, meningkatkan asupan folat dan evaluasi untuk memantau keadaan klinis penderita. Dosis lazim 1 mg per hari per oral, dan dosis tinggi sampai 5 mg per hari untuk kasus malabsorpsi. Respon hematologis dapat berupa terjadinya retikulosis yang nyata setelah kurang lebih 4 hari, kemudian diikuti dnegan terkoreksinya anemia setelah 1 sampai 2 bulan.

Anemia megaloblastik karena defisiensi vitamin B12

Respon hematologis segera terjadi setelah pemberian vitamin B12 1mg parenteral, biasanya terjadi retikulosis pada hari ke 4-5, kecuali jika disertai dengan penyakit inflamasi. Kebutuhan fisiologis vitamin B12 adalah 1-5 ug/hari dan respon hematologis telah terjadi pada pemberian vitamin B12 dosis rendah, hal ini menunjukkan bahwa pemberian dosis rendah dapat dilakukan sebagai tes terapeutik pada keadaan diagnosis defisiensi vitamin B12 masih diragukan. Morfologi sumsum tulang mulai kembali dalam beberapa jam setelah terpai dimulai.

>>