Terapi Imunosupresi

Sistem imun tubuh dapat membedakan antara antigen diri (self antigen) dengan antigen asing (non-self antigen). Dalam keadaan normal sistem imun memper- tahankan fungsi fisiologis terhadap berbagai perubahan dari luar. Jika suatu antigen asing masuk ke dalam tubuh akan timbul respons imun, tetapi pada keadaan tertentu dapat tidak timbul respons imun. Suatu antigen disebut imunogen bila mampu membangkitkan respons imun, jadi bersifat imunogenik. Sebaliknya kalau tidak menimbulkan respons imun disebut bersifat tolerogenik dan menimbulkan imunotoleransi. Pada keadaan tertentu respons imun dapat memberikan keadaan patologik misalnya pada keadaan hipersensitivitas, atau dapat juga ditimbulkan oleh karena gangguan regulasi sistem imun, autoimunitas, dan defisiensi imun. Imunomodulasi adalah usaha untuk mengembalikan dan memperbaiki keadaan patologik tersebut menjadi normal kembali dengan cara menekan fungsi imun yang berlebihan (imunosupresi), atau memperbaiki sistem imun dengan merangsang sistem imun (imunopotensiasi).

Imunosupresi

Imunosupresi adalah usaha untuk menekan respons imun, jadi berfungsi sebagai kontrol negatif atau regulasi reaktivitas imunologik. Dalam klinik kegunaannya adalah untuk mencegah reaksi penolakan pada transplantasi organ tubuh, dan menekan serta menghambat pembentukan antibodi pada penyakit autoimun. Imunosupresi dapat dilakukan dengan obat imunosupresan, globulin antilimfosit, radiasi, dan tindakan operasi.

Imunosupresan  Imunosupresan yang biasa diberikan adalah kortikosteroid, azatioprin, dan siklosporin A.

• Kortikosteroid  Mekanisme kortikosteroid sebagai imunosupresan adalah melalui aktivitas anti peradangan, menghambat metabolisme asam arakidonat, menurunkan populasi leukosit, menimbulkan limfopenia terutama sel Th, dan dalam dosis tinggi menekan pengeluaran sitokin dari sel T.
• Azathioprine dan siklosporin A  Azatioprin adalah inhibitor mitosis, bekerja pada fase S, menghambat sintesis asam inosinat, prekursor purin, asam adenilat dan guanilat. Baik sel T maupun sel B akan terhambat proliferasinya oleh azatioprin. Azatioprin menghambat sintesis purin sel dan mengakibatkan hambatan penggandaan sel. Azatioprin berperan menekan fungsi sistem imun selular yaitu menurunkan jumlah monosit dan fungsi sel K. Pada dosis 1-5 mg/kgBB tidak berpengaruh pada sistem imun humoral. Dengan menurunkan fungsi sistem selular ini maka penerimaan transplan dipermudah dan timbul anergi. Kerugiannya adalah meningkatnya kerentanan terhadap infeksi dan kecenderungan timbul keganasan. Siklosporin menghambat aktifasi sel T dengan menghambat transkripsi gen yang menyandi IL-2 dan IL-2R. Siklosporin A adalah suatu heksa-dekapeptida berasal dari jamur yang mempunyai khasiat menghambat proliferasi dan transformasi sel Th, menghambat sitotoksisitas sel Th, menghambat produksi limfokin sel Th, dan meningkatkan aktivitas sel Ts. Pada transplantasi organ, obat ini meningkatkan masa hidup transplan. Kerugiannya adalah meningkatnya kerentanan terhadap infeksi dan kejadian penyakit limfoproliferatif.
• Globulin antilimfosit  Globulin antilimfosit merupakan antibodi terhadap limfosit yang mempunyai aktivitas menghambat sel T dan sel B, serta menimbulkan limfositopenia.
• Radiasi  Radiasi sinar X terutama digunakan karena sifatnya sebagai sitosida pada sel neoplasma tertentu.
• Lactoferrin  Lactoferrin adalah kandungan air susu ibu, dapat menghambat komplemen dan produksi granulosit dan makrofag melalui pengendalian GM-CSA. Lysozyme, menghambat kemotaksis neutrofil dan pengeluaran oksigen radikal.
• 1,25-dihydroxy-vitamin D3 Zat ini adalah suatu analog vitamin D yang bersifat sinergis dengan deksametason dalam menghambat Th-1 dalam produksi IFN-g. Hidrolisat kasein dengan Lactobacillus menghambat proliferasi limfosit in vitro.
• Linomide Pada percobaan binatang menghambat ekspresi gen sitokin Th-1 yaitu IFN-g, IL-2 dan TNF-b.
• Rekombinan CD58 (rCD58) Rekombinan CD58 menghambat aktivasi dan adhesi sel T, serta menghambat sitotoksisitas sel NK.

Potential fifth-generation immunosuppressive strategies

Immunosuppressive agents could disrupt the antigen-presenting cell (APC) signal by inhibition of uptake and presentation of antigen, activation and differentiation (a); block co-stimulatory signals or agonize inhibitory molecules (b); antagonize antigen signals or proximal activation mediators (c); interrupt cytokine binding to its receptor at the cell surface (d); or inhibit cytokine-signal transduction (e). APC, antigen-presenting cell; CTLA4, cytotoxic T lymphocyte antigen 4; JAK3, Janus kinase 3; L, ligand; MTOR, mammalian target of rapamycin; NFAT, nuclear factor of activated T cells; NF-B, nuclear factor-B; PKB, protein kinase B; R, receptor; STAT5, signal transducer and activator of transcription 5; TCR, T-cell receptor; TLR4, Toll-like receptor 4; ZAP70, -chain-associated protein 70.

Penggunaan Imunosupresi

• Terapi Imunosupresi Pada Penderita Anemia Aplastik  Terapi imunosupresi (IST) merupakan terapi alternatif utama pada pasien tanpa kesesuaian HLA. Kombinasi dengan antithymocyte globulin (ATG) atau anti-lymphocyte globulin (ALG) dan siklosporin memberikan respon sekitar 75%. Keberhasilan jangka panjang terapi IST masih belum diketahui pasti. Meningkatnya risiko menjadi myelodysplastic syndrome (MDS) dan acute myeloid leukemia (AML) dapat ditemukan pada anak penderita anemia aplastik dengan terapi IST.
• Terapi Imunosupresi pada Transplanstasi Ginjal.  Pemeliharaan dengan terapi imunosupresif pada transplanstasi ginjal biasanya menggunakan tiga jenis obat, setiap obat bekerja pada tahapan yang berbeda dalam respon imun.

1. Inhibitor calcineurin, cyclosporine dan tacrolimus, merupakan terapi utama imunosupresif. Inhibitor calcineurin merupakan agen oral yang paling poten dan telah secara luas dikembangkan untuk ketahanan singkat terhadap reaksi Graft. Efek samping dari cyclosporine termasuk hipertensi, hiperkalemi, tremor, hirsutisme, hipertropi gingival, hiperlipidemi, hiperurikemi, dan kehilangan fungsi renal secara perlahan dan progresif dengan karakteristik pola histopatologik (juga terlihat pada resipien transplantasi jantung dan hati). Efek samping tracolimus umumnya sama dengan cyclosporine, tetapi memiliki resiko lebih tinggi akan terjadinya hiperglikemi dan resiko lebih rendah terhadap hipertensi.
2. Prednisone seringkali digunakan bersama dengan cyclosporine, setidaknya pada bulan-bulan pertama. Efek samping dari prednisone termasuk hipertensi, intoleransi glukosa, tampilan Cushingoid, osteoporosis, hiperlipidemi, jerawat, dan depresi dan gangguan mental lain.
3. Mycophenolate mofetil telah terbukti lebih efektif dibandingkan dengan azathioprine pada terapi kombinasi dengan inhibitor calcineurin dan prednisone. Efek samping utama dari mycophenolate mofetil adalah gastrointestinal (yang paling sering adalah diare); leukopenia (dan kadang trombositopenia).
4. Sironimus adalah agen imunosupresif terbaru yang sering digunakan dengan kombinasi bersama obat-obat lain, terutama saat inhibitor calcineurin tereduksi atau tereliminasi. Efek samping termasuk hiperlipidemi dan ulserasi oral.

>>

Imunosupresan

Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan respon imun seperti pencegah penolakan transpalansi, mengatasi penyakit autoimun dan mencegah hemolisis rhesus dan neonatus. Sebagain dari kelompok ini bersifat sitotokis dan digunakan sebagai antikanker. Immunosupresan merupakan zat-zat yang justru menekan aktivitas sistem imun dengan jalan interaksi di berbagai titik dari sistem tersebut. Titik kerjanya dalam proses-imun dapat berupa penghambatan transkripsi dari cytokin, sehingga mata rantai penting dalam respon-imun diperlemah. Khususnya IL-2 adalah esensial bagi perbanyakan dan diferensial limfosit, yang dapat dihambat pula oleh efek sitostatis langsung. Lagi pula T-cells bisa diinaktifkan atau dimusnahkan dengan pembentukan antibodies terhadap limfosit.

Imunosupresan digunakan untuk tiga indikasi utama yaitu, transplanatasi organ, penyakit autoimun, dan pencegahan hemolisis Rhesus pada neonatus.

1. Transplantasi organ

Penggunaannya.Immunosupresan banyak digunakan untuk mencegah reaksi penolakan pada transplantasi organ, karena tubuh membentuk antibodies terhadap sel-sel asing yang diterimanya. Guna mencegah penolakan transplantat selalu diberikan :

- Kortikisteroida

- Azatriopin, siklofosfanida, atau mycofenolat

- Siklosporin-A dan tacrolimus

- Limfositimunoglobulin (Limfoglobulin)

2. Penyakit autoimun

Guna menekan aktivitas penyakit auto imun sering digunakan zat-zat imunosupresif. Misalnya, pada rematik dan penyakit radang usus (colitis ulcerosa, M. Crohn) diberikan sulfasalazin dan sitostatika (MTX, azatioprin).

3. Pencegahan hemolisis rhesus pada neonates

Mekanisme kerja :

Respon imun

Pada mahkluk tingkat tinggi seperti hewan vertebrata dan manusia, terdapat dua sistem pertahanan (imunitas), yaitu imunitas nonsepesifik (innate immunity) dan imunitas spesifik ( adaptive imunity).

1. Imunitas nonspesifik

Merupakan mekanisme pertahanan terdepan yang meliputi komponen fisik berupa keutuhan kulit dan mukosa; komponen biokimiawi seperti asam lambung, lisozim, komploment ; dan komponen seluler nonspesifik seperti netrofil dan makrofag. Netrofil dan makrofag melakukan fagositosis terhadap benda asing dan memproduksi berbagai mediator untuk menarik sel-sel inflamasi lain di daerah infeksi. Selanjutnya benda asing akan dihancurkan dengan mekanisme inflamasi.

2. Imunitas spesifik

Memiliki karakterisasi khusus antara lain kemampuannya untuk bereaksi secara spesifik dengan antigen tertentu; kemampuan membedakan antigen asing dengan antigen sendiri (nonself terhadap self) ; dan kemampuan untuk bereaksi lebih cepat dan lebih efesien terhadap antigen yang sudah dikenal sebelumnya. Respon imun spesifik ini terdiri dari dua sistem imun , yaitu imunitas seluler dan imunitas humoral. Imunitas seluer melibatkan sel limposit T, sedangkan imunitas humoral melibatkan limposit B dan sel plasma yang berfungsi memproduksi antibodi.

Aktivitas sistem imun spesifik memerlukan partisipasi kelompok sel yang disebut sebagai antigen presenting sel. Prinsip umum penggunaan imunosupresan untuk mencapai hasil terapi yang optimal adalah sebagai berikut:

1. Respon imun primer lebih mudah dikendalikan dan ditekan dibandingkan dengan respon imun sekunder. Tahap awal respon primer mencakup: pengolahan antigen oleh APC, sintesis limfokin, proliferasi dan diferensiasi sel-sel imun. Tahap ini merupakan yang paling sensitif terhadap obat imunosupresan. Sebaliknya, begitu terbentuk sel memori, maka efektifitas obat imunosupresan akan jauh berkurang.

2. Obat imunosupresan memberikan efek yang berbeda terhadap antigen yang berbeda. Dosis yang dibutuhkan untuk menekan respon imun terhadap suatu antigen berbeda dengan dosis untuk antigen lain.

3.Penghambatan respon imun lebih berhasil bila obat imunosupresan diberikan sebelum paparan terhadap antigen. Sayangnya, hampir semua penyakit autoimun baru bisa dikenal setelah autoimuitas berkembang, sehingga relatif sulit di atasi.

Jika sistem kekebalan melemah, kemampuannya untuk melindungi tubuh juga berkurang, membuat patogen, termasuk virus yang menyebabkan penyakit. Penyakit defisiensi imun muncul ketika sistem imun kurang aktif daripada biasanya, menyebabkan munculnya infeksi. Defisiensi imun merupakan penyebab dari penyakit genetik, seperti severe combined immunodeficiency, atau diproduksi oleh farmaseutikal atau infeksi, seperti sindrom defisiensi imun dapatan (AIDS) yang disebabkan oleh retrovirus HIV. Penyakit autoimun menyebabkan sistem imun yang hiperaktif menyerang jaringan normal seperti jaringan tersebut merupakan benda asing. Penyakit autoimun yang umum termasuk rheumatoid arthritis, diabetes melitus tipe 1 dan lupus erythematosus. Peran penting imunologi tersebut pada kesehatan dan penyakit adalah bagian dari penelitian.

Contoh Imunosupresan : Metotrekstat, Azatioprin, Siklofosfamid intravena, Cyclophosphamide

Metotrekstat

- Nama : 4-amino-4-deoxy–10-methylpteoryl-L-glutamic acid.

- Struktur kimia : C20H22N8O5

- Sifat Fisikokimia : Serbuk kristal berwarna kuning atau oranye, higroskopis. Praktis tidak larut dalam air, alkohol, diklorometan, terurai dalam larutan asam mineral, basa hidroksida dan karbonat.

- Golongan/Kelas Terapi : Antineoplastik, Imunosupresan dan obat utnuk terapi.

- Nama dagang :Emthexate-Combiphar/Pharmachemie,Methotrexat-Ebewe, Methotrexate-Kalbe.

- Indikasi :

Pengobatan untuk neoplasma trofoblatik, leukemia, psoriasis, reumatoid artritis, termasuk terapi poliartikular juvenile reumatoid artritis (JDR); karsinoma payudara, karsinoma leher dan karsinoma kepala,karsinoma paru, osteosarkoma, sarcoma jaringan lunak, karsinoma saluran gastrointestinal, karsinoma esofagus, karsinoma testes, karsinoma limfoma.

- Dosis, cara pemberian dan lama pemberian :

Dosis 100 – 500 mg/m² membutuhkan leucovorin rescue, > 500 mg/m² harus menggunakan leucovorin rescue baik secara iv, im, maupun oral. Leucovorin 10 mg/m² setiap 6 jam untuk 6-8 dosis dimulai 24 jam setelah pemberian metotreksat. Pemberian leucovorin dilanjutkan sampai kadar metotreksat dalam darah sebesar < 0.1 micromolar. Jika kadar metotreksat setelah 48 jam > 1 mikromolar atau setelah 72 jam > 0.2 micromolar,berikan leucovorin 100 mg/m² setiap 6 jam sampai kadar metotreksat sebesar < 0.1 micromolar.

- Farmakologi :

Onset kerja : Antirematik: 3-6 minggu; tambahan perbaikan bisa dilanjutkan lebih lama dari 12 minggu.

Absorpsi : Oral: cepat : diserap baik pada dosis rendah (<30 mg/m2); tidak lengkap setelah dosis tinggi ; I.M.: Lengkap

Distribusi : Penetrasi lambat sampai cairan fase 3 (misal pleural efusi, ascites), eksis lambat dari kompartemen ini (lebih lambat dari plasma), melewati plasenta, jumlah sedikit masuk kelenjar susu, konsentrasi berangsur-angsur dikeluarkan di ginjal dan hati.

Ikatan protein: 50%

Metabolisme: <10%: Degradasi dengan flora intestinal pada DAMPA dengan karboksipeptida, oksidasi aldehid konversi metotreksat menjadi 7-OH metotreksat di hati; poliglutamat diproduksi secara mempunyai kekuatan samadengan metotreksat, produksinya tergantung dosis, durasi dan lambat dieliminasi oleh sel.

T ½ eliminasi: Dosis rendah: 3-10 jam; I.M.: 30-60 menit.

Ekskresi : Urin (44%-100%); feses (jumlah kecil)

- Stabilitas penyimpanan :

Tablet dan vial disimpan pada suhu kamar (15-25°C), hindari cahaya matahari langsung.

- Kontra Indikasi :

Hipersensitifitas dari metotreksat dan komponan lain dari sediaan; kerusakan hebat ginjal dan hati,pasien yang mengalami supresi sum-sum tulang dengan psoriasis atau reumatoid artritits,penyakit alkoholik hati,AIDS,darah diskariasis,kehamilan,menyusui.

- Efek samping :

Efek samping beragam sesuai rute pemberian dan dosis.

1. Hematologi dan/atau toksisitas gastrointestinal : sering terjadi pada penggunaan umum dari dosis umum metotreksat; reaksi ini lebih sedikit terjadi ketika digunakan pada dosis topikal untuk reumatoid artritis.

2. SSP : (dengan pemberian intratekal atau terapi dosis tinggi): Arachnoides: Manifestasi reaksi akut sebagai sakit kepala hebat, rigidity nuchal, muntah dan demam, dapat alleviated dengan pengurangan dosis.

3. Subakut toksisitas: 10% pasien diobat dengan 12-15 mg/m2 dari intratekal metotreksat bisa membuat ini dalam minggu kedua atau ketiga dari terapi; konsis dari paralisis motor dari ekstremites,palsy nerve kranial, seizure, atau koma.Hal ini juga terlihat pada pediatrik yang menerima dosis tinggi IV metotreksat.

4. Demyelinating enselopati: telihat dalam bulan atau tahun setelah menerima metotreksat; biasanya diasosiasikan dengan iradiasi kranial atau kemoterapi sistemik yang lain.

5.Dermatologi: Kulit menjadi kemerahan.Endokrin dan metabolik: Hipoerurikemia,detektif oogenesis, atau spermatogenesis.

6. GI: Ulserativ stomatitis, glossitis, gingivitis, mual, muntah, diare, anoreksia, perforasi intestinal, mukositis (tergantung dosis; terlihat pada 3-7 hari setelah terapi, terhenti setelah 2 minggu)

7.Hematologi: Leukopenia, trombositopenia.Ginjal: Gagal ginjal, azotemia,nefropati.Pernafasan: Faringitis. 1%-10%

8. Kardiovaskular: Vaskulitis.SSP, pusing, malaise, enselopati, seizure, demam, chills.

9. Myelosupresif : Terutama faktor batas-dosis (bersama dengan mukositis) dari metotreksat, terjadi sekitar 5-7 hari setelah terapi, dan harus dihentikan selama 2 minggu.

10. WBC : Ringan, Platelet: Sedang, Onset: 7 hari, Nadir: 10 hari, Recovery: 21 hari

11. Hepatik : Sirosis dan fibrosis portal pernah diasosiasikan dengan terapi kronik metotreksat, evaliasi akut dari enzym liver adalah biasa terjadi setelah dosis tinggi dan biasanya resolved dalam 1 hari.Neuromuskular dan skeletal: Arthalgia.Okular: Pandanga

12. Renal : Disfungsi ginjal. Manifestasi karena abrupt rise pada serum kreatinin dan BUN dan penurunan output urin, biasa terjadi pada dosis tinggi dan berhubungan dengan presipitasi dari obat.

13. Respirator (Penumositis) : Berhubungan dengan demam, batuk, dan interstitial pulmonari infitrates; pengobatan dengan metotreksat selama reaksi akut; interstitial pneumisitis pernah dilaporkan terjadi dengan insiden dari 1% pasien dengan RA (dosis 7.5-15 mg/minggu) <1% (terbatas sampai penting untuk penyelamatan hidup): Neurologi akut sindrom (pada dosis tinggi- simptom termasuk kebingungan, hemiparesis, kebutaan transisi,dan koma); anafilaksis alveolitis; disfungsi kognitif (pernah dilaporkan pada dosis rendah),penurunan resistensi infeksi,eritema multiforma, kegagalan hepatik, leukoenselopati (terutama mengikuti irasiasi spinal atau pengulangan terapi dosis tinggi),disorder limpoproliferatif, osteonekrosis dan nekrosis jaringan lunak (dengan radioterapi), perikarditis, erosions plaque (Psoriasis), seizure (lebih sering pada pasien dengan ALL),sindrom Stevens – Johnson, tromboembolisme.

-Interaksi :

1. Dengan Obat lain

Efek meningkatkan/toksisitas: Pengobatan bersama dengan NSAID telah menghasilkan supresi sum-sum tulang berat, anemia aplastik dan toksisitas pada saluran gastrointestinal. NSAID tidak boleh digunakan selama menggunakan metotreksat dosis sedang atau tinggi karena dapat meningkatkan level metotreksat dalam darah (dapat menaikkan toksisitas):

NSAID digunakan selama pengobatan dari reumatoid artritis tidak pernah amati, tapi kelanjutan dari regimen terdahulu pernah diikuti pada beberapa keadaan, dengan peringatan monitoring. Salisilat bisa meningkatkan level metotreksat, bagaimanapun penggunaan salisilat untuk profilaksis dari kejadian kardiovaskular tidak mendapat perhatian.

2. Dengan Makanan

Serum level metotreksat bisa menurun jika bersama dengan makanan. Makanan dengan banyak susu dapat menurunkan absorpsi metotreksat. Folat dapat menurunkan respons obat. Hindari echinacea (mempunyai sifat sebagai imunostimulan).

-Pengaruh :

1. Kehamilan

Faktor resiko X

2. Ibu menyusui

Metotreksat didistribusikan ke dalam air susu, dikontraindikasikan untuk ibu menyusui.

-Bentuk Sediaan : Tablet 2.5 ml, Vial 5 mg/2ml, Vial 50 mg/2 ml, Ampul 5 mg/ml, Vial 50mg/5ml

Zat-zat lain

1. Kortikosteroda

Hormon anak ginjal berkhasiat anti radang, imunosupresif, dan antialergis. Kedua efek terakhir untuk sebagian besar berhubungan dengan kerja antiradangnya dan terutama nampak pada reaksi imun di jaringan. Misalnya migrasi sel dan aktivitas fagocytose dari makrofag/monocyt dikurangi. Juga jaringan lymfatis dirombak, dimana limfosit-T dan –B berperan. Pembentukan antibodies hanya ditekan pada dosis amat tinggi. Kortikosteroida banyak digunakan sebagai obat tambahan pada penyakit auto-imun seperti rema, Sjogren, SLE, dan MS (multiple scerosis), juga pada terapi kanker. Efektif sekali untuk menekan dengan pesat exacerbatio penyakit (mendadak menjadi parahnya gejala penyakit).Untuk memelihara remisi pada penyakit-usus beradang kronis ternyata kurang efektif.

2. Siklosporin (Sandimmun, Neoral)

Endecapeptida siklis ini (1983) diperoleh dari fungi Tolypocladium inflatum dan terdiri dari 11 asam amino. Bersifat Immunosupresif istimewa dengan jalan menghambat secara spesifik respons-imun seluler. Proliferasi T-helpercells dan cytotoxic cells dihambat secara selektif dan reversible. Juga merintangi produksi/pelepasan IL-2 dan banyak limfokin lain. Produksi Limfo-T supressorcells justru distimulasi . Tidak berkhasiat myelosupressif.

Siklosporin terutama digunakan berkat sifat-sifat ini pada transplantasi organ atau sumsum untuk profilakse dan penanganan reaksi penolakan. Juga pada psioriasis, colitis dan penyakit Crohn. Siklosporin dapat dikombinasi dengan kortikoida atau immunosupressiva yang lain dengan maksud mengurangi nefrotoksisitasnya.

Resorbsi dari usus sangat variable, BA-nya 10-15%, PP-nya 98%, plasma T1/2-nya ca 20 jam. Bersifat sangat lipofil, maka distribusinya baik kesemua jaringan tubuh. Dalam hati dirombak menjadi 15 metabolityang terutama diekskresikan melalui empedu dengan siklus enterohepatis. Hanya 6% dieksresikan lewat kemih.

Efek samping utamanya adalah yang tergantung dari dosis dengan turunya nilai kreatinin (reversible). Juga hipertensi, hiperlipidemia, hipertrichosis, gangguan lambung-usus,nyeri kepala, tangan rasa terbakar, konvulsi, gangguan darah dan lain-lain. Bersifat karsinogen terutama bila digunakan lama dengan dosis tinggi (limfoma, kanker kulit).

Dosis : 4-12 jam sebelum transplantasi, oral 2,5-15 mg/kg selama 1-2 bulan, juga sebagai infuse intravena. Dosis disesuaikan dengan kadar siklosporin dalam darah.

3. Tacrolimus (prograf)

Senyawa makrolida ini diekstraksi dari jamur streptomyces tsukubaensis (1993). Khasiat dan mekanisme immunosupressivenya sama dengan sikolosporin, tetapi ca lebih kuat 50x dalam hal pencegahan sintesa IL-2 yang mutlak perlu untuk proliferasi sel –T. Juga bersifat sangat lipofil dan sama efektifnya dengan siklosporin pada transplantasi hati, jantung, paru-paru, dan ginjal. Terutama digunakan bersama kortikosteroida. Lebih sering menimbulkan efek samping berupa toksisitas bagi ginjal dan saraf.

Dosis : infuse i.v. 0,05-0,1 mg /kg/hari, 6 jam setelah transplantasi selama 2-3 hari, lalu dilanjutkan oral 0,15-0,3 mg/kg/hari dalam 2 dosis.

4. Mycofenolat-mofetil (CellCept)

Obat terbaru ini (1996) adalah prodrug dengan khasiat menekan perbenyakan dari khusus limfosit melalui inhibisi enzim dehidrogenasi yang diperlukan untuk sintese purin (DNA/RNA). Ternyata sangat efektif untuk melawan penolakan akut setelah transplantasi ginjal. Dibandingkan dengan obat-obat lainya , yaitu azatioprin dan siklosporin ( dan prednisone), persentase penolakan dikurangi sampai 50%. Lagi pula efek sampingnya lebih sedikit. Mungkin berdaya pula untuk menghambat penolakan menahun (jangka panjang) yang smpai kini merupakan maslah besar.

Resorpsinya dari usus baik, dengan BA 90%. Dalam hati segera diubah menjadi asam mycofenolat aktif . Ekskresinya berlangsung melaluiurin sebagai glukuronidanya (inaktif), sesudah mengalami resirkulasi enterohepatis. Plasma – t1/2 mycofenolat adalah ca 16 jam.

Dosis : dalam waktu 72 jam setelah transplantasi 2 dd 1ga.c dengan minyak air.

5. Talidomida (synovir)

Derivat-piperidin ini (1957) adalah obat tidur dengan efek teratogen sangat kuat (peristiwa softenon, 1962, lihat edisi empat), yang berdasarkan khasiat anti-angiogenesisnya. Juga berdaya imunosupresif (anti-TNF). Dan antiradang. Setelah dilarang peredaranya selama lebih dari 25 tahun, sejak awal tahun 1990-an talidomida mulai digunakan lagi antara lain untuk menekan reaksi lepra dan meringankan gejala AIDS seperti (aphtae) dimulut , kerongkongan, dan kemaluan, serta diare dan kehilangan bobot serius. Di AS penggunaanya pada lepra disahkan kembali sejak akhir tahun 1997 dengan syarat- syarat ketat. Dewasa ini efektivitasnya sedang diselidiki secara klinis untuk berbagai penyakit auto-imun.

6. Sulfalazin (sulcolon)

Sulfalazin adalah persenyawaan sulfapiridin dengan 5- ASA yang bersifat antiradang dengan jalan blokade siklo-oksigenase serta lipoksigenase dan dengan demikian mencegah sintesis prostaglandin dan leukotrien . Sulfalazin mempengaruhi fungsi limfosit, mungkin lewat cytokine, juga berdaya antioksidans ( ‘ Menangkap’ radikal bebas O2). Zat ini digunakan khusus pada penyakit usus beradang kronis (crohn, colitis) dan pada rema.

>>

Gangguan Autoimun

Gangguan autoimun adalah kegagalan fungsi sistem kekebalan tubuh yang membuat badan menyerang jaringannya sendiri.

Sistem imunitas menjaga tubuh melawan pada apa yang terlihatnya sebagai bahan asing atau berbahaya. Bahan seperti itu termasuk mikro-jasad, parasit (seperti cacing), sel kanker, dan malah pencangkokkan organ dan jaringan. Bahan yang bisa merangsang respon imunitas disebut antigen. Antigen adalah molekul yang mungkin terdapat dalam sel atau di atas permukaan sel (seperti bakteri, virus, atau sel kanker). Beberapa antigen, seperti molekul serbuk sari atau makanan, ada di mereka sendiri.

Sel sekalipun pada orang yang memiliki jaringan sendiri bisa mempunyai antigen. Tetapi, biasanya, sistem imunitas bereaksi hanya terhadap antigen dari bahan asing atau berbahaya, tidak terhadap antigen dari orang yang memiliki jaringan sendirii. Tetapi, sistem imunitas kadang-kadang rusak, menterjemahkan jaringan tubuh sendiri sebagai antibodi asing dan menghasilkan (disebut autoantibodi) atau sel imunitas menargetkan dan menyerang jaringan tubuh sendiri. Respon ini disebut reaksi autoimun. Hal tersebut menghasilkan radang dan kerusakan jaringan. Efek seperti itu mungkin merupakan gangguan autoimun, tetapi beberapa orang menghasilkan jumlah yang begitu kecil autoantibodi sehingga gangguan autoimun tidak terjadi.

Beberapa ganguan autoimun yang sering terjadi seperti radang sendi rheumatoid, lupus erythematosus sistemik (lupus), dan vasculitis, diantaranya. Penyakit tambahan yang diyakini berhubungan dengan autoimun seperti glomerulonephritis, penyakit Addison, penyakit campuran jaringan ikat, sindroma Sjogren, sclerosis sistemik progresif, dan beberapa kasus infertilitas.

Beberapa Gangguan Autoimun
Gangguan	Jaringan yang terkena	Konsekwensi
Anemia hemolitik autoimun	Sel darah merah	Anemia (berkurangnya jumlah sel darah merah) terjadi, menyebabkan kepenatan, kelemahan, dan sakit kepala ringan. Limpa mungkin membesar. Anemia bisa hebat dan bahkan fatal.
Bullous pemphigoid	Kulit	Lepuh besar, yang kelilingi oleh area bengkak yang merah, terbentuk di kulit. Gatal biasa. Dengan pengobatan, prognosis baik.
Sindrom Goodpasture	Paru-paru dan ginjal	Gejala, seperti pendeknya nafas, batuk darah, kepenatan, bengkak, dan gatal, mungkin berkembang. Prognosis baik jika pengobatan dilaukan sebelum kerusakan paru-paru atau ginjal hebat terjadi.
Penyakit Graves	Kelenjar tiroid	Kelenjar gondok dirangsang dan membesar, menghasilkan kadar tinggi hormon thyroid (hyperthyroidism). Gejala mungkin termasuk detak jantung cepat, tidak tahan panas, tremor, berat kehilangan, dan kecemasa. Dengan pengobatan, prognosis baik.
Tiroiditis Hashimoto	Kelenjar tiroid	Kelenjar gondok meradang dan rusak, menghasilkan kadar hormon thyroid rendah (hypothyroidism). Gejala seperti berat badan bertambah, kulit kasar, tidak tahan ke dingin, dan mengantuk. Pengobatan seumur hidup dengan hormon thyroid perlu dan biasanya mengurangi gejala secara sempurna.
Multiple sclerosis	Otak dan spinal cord	Seluruh sel syaraf yang terkena rusak. Akibatnya, sel tidak bisa meneruskan sinyal syaraf seperti biasanya. Gejala mungkin termasuk kelemahan, sensasi abnormal, kegamangan, masalah dengan pandangan, kekejangan otot, dan sukar menahan hajat. Gejala berubah-ubah tentang waktu dan mungkin datang dan pergi. Prognosis berubah-ubah.
Myasthenia gravis	Koneksi antara saraf dan otot (neuromuscular junction)	Otot, teristimewa yang dipunyai mata, melemah dan lelah dengan mudah, tetapi kelemahan berbeda dalam hal intensitas. Pola progresivitas bervariasi secara luas. Obat biasanya bisa mengontrol gejala.
Pemphigus	Kulit	Lepuh besar terbentuk di kulit. Gangguan bisa mengancam hidup.
Pernicious anemia	Sel tertentu di sepanjang perut	Kerusakan pada sel sepanjang perut membuat kesulitan menyerap vitamin B12. (Vitamin B12 perlu untuk produksi sel darah tua dan pemeliharaan sel syaraf). Anemia adalah, sering akibatnya menyebabkan kepenatan, kelemahan, dan sakit kepala ringan. Syaraf bisa rusak, menghasilkan kelemahan dan kehilangan sensasi. Tanpa pengobatan, tali tulang belakang mungkin rusak, akhirnya menyebabkan kehilangan sensasi, kelemahan, dan sukar menahan hajat. Risiko kanker perut bertambah. Juga, dengan pengobatan, prognosis baik.
Rheumatoid arthritis	Sendi atau jaringan lain seperti jaringan paru-paru, saraf, kulit dan jantung	Banyak gejala mungkin terjadi. termasuk demam, kepenatan, rasa sakit sendi, kekakuan sendi, merusak bentuk sendi, pendeknya nafas, kehilangan sensasi, kelemahan, bercak, rasa sakit dada, dan bengkak di bawah kulit. Progonosis bervariasi
Systemic lupus erythematosus (lupus)	sendi, ginjal, kulit, paru-paru, jantung, otak dan sel darah	Sendi, walaupun dikobarkan, tidak menjadi cacat. Gejala anemia, seperti kepenatan, kelemahan, dan ringan-headedness, dan yang dipunyai ginjal, paru-paru, atau jantung mengacaukan, seperti kepenatan, pendeknya nafas, gatal, dan rasa sakit dada, mungkin terjadi. Bercak mungkin timbul. Ramalan berubah-ubah secara luas, tetapi kebanyakan orang bisa menempuh hidup aktif meskipun ada gejolak kadang-kadang kekacauan.
Diabetes mellitus tipe 1	Sel beta dari pankreas (yang memproduksi insulin)	Gejala mungkin termasuk kehausan berlebihan, buang air kecil, dan selera makan, seperti komplikasi bervariasi dengan jangka panjang. Pengobatan seumur hidup dengan insulin diperlukan, sekalipun perusakan sel pankreas berhenti, karena tidak cukup sel pankreas yang ada untuk memproduks iinsulin yang cukup. Prognosis bervariasi sekali dan cenderung menjadi lebih jelek kalau penyakitnya parah dan bertahan hingga waktu yang lama.
Vasculitis	Pembuluh darah	Vasculitis bisa mempengaruhi pembuluh darah di satu bagian badan (seperti syaraf, kepala, kulit, ginjal, paru-paru, atau usus) atau beberapa bagian. Ada beberapa macam. Gejala (seperti bercak, rasa sakit abdominal, kehilangan berat badan, kesukaran pernafasan, batuk, rasa sakit dada, sakit kepala, kehilangan pandangan, dan gejala kerusakan syaraf atau kegagalan ginjal) bergantung pada bagian badan mana yang dipengaruhi. Prognosis bergantung pada sebab dan berapa banyak jaringan rusak. Biasanya, prognosis lebih baik dengan pengobatan.

PENYEBAB

Reaksi autoimun dapat dicetuskan oleh beberapa hal :

* Senyawa yang ada di badan yang normalnya dibatasi di area tertentu (dan demikian disembunyikan dari sistem kekebalan tubuh) dilepaskan ke dalam aliran darah.Misalnya, pukulan ke mata bisa membuat cairan di bola mata dilepaskan ke dalam aliran darah.Cairan merangsang sistem kekebalan tubuh untuk mengenali mata sebagai benda asing dan menyerangnya.
* Senyawa normal di tubuh berubah, misalnya, oleh virus, obat, sinar matahari, atau radiasi. Bahan senyawa yang berubah mungkin kelihatannya asing bagi sistem kekebalan tubuh. Misalnya, virus bisa menulari dan demikian mengubah sel di badan. Sel yang ditulari oleh virus merangsang sistem kekebalan tubuh untuk menyerangnya.
* Senyawa asing yang menyerupai senyawa badan alami mungkin memasuki badan. Sistem kekebalan tubuh dengan kurang hati-hati dapat menjadikan senyawa badan mirip seperti bahan asing sebagai sasaran. Misalnya, bakteri penyebab sakit kerongkongan mempunyai beberapa antigen yang mirip dengan sel jantung manusia. Jarang terjadi, sistem kekebalan tubuh dapat menyerang jantung orang sesudah sakit kerongkongan (reaksi ini bagian dari deman rumatik).
* Sel yang mengontrol produksi antibodi misalnya, limfosit B (salah satu sel darah putih) mungkin rusak dan menghasilkan antibodi abnormal yang menyerang beberapa sel badan.

Keturunan mungkin terlibat pada beberapa kekacauan autoimun. Kerentanan kekacauan, daripada kekacauan itu sendiri, mungkin diwarisi. Pada orang yang rentan, satu pemicu, seperti infeks virus atau kerusakan jaringan, dapat membuat kekacauan berkembang. Faktor Hormonal juga mungkin dilibatkan, karena banyak kekacauan autoimun lebih sering terjadi pada wanita.

GEJALA

Gangguan autoimun dapat menyebabkan demam. Tetapi, gejala bervariasi bergantung pada gangguan dan bagian badan yang terkena. Beberapa gangguan autoimun mempengaruhi jenis tertentu jaringan di seluruh badan misalnya, pembuluh darah, tulang rawan, atau kulit. Gangguan autoimun lainnya mempengaruhi organ khusus. Sebenarnya organ yang mana pun, termasuk ginjal, paru-paru, jantung, dan otak, bisa dipengaruhi. Hasil dari peradangan dan kerusakan jaringan bisa menyebabkan rasa sakit, merusak bentuk sendi, kelemahan, penyakit kuning, gatal, kesukaran pernafasan, penumpukan cairan (edema), demam, bahkan kematian.

DIAGNOSA

Pemeriksaan darah yang menunjukkan adanya radang dapat diduga sebagai gangguan autoimun. Misalnya, pengendapan laju eritrosit (ESR) seringkali meningkat, karena protein yang dihasilkan dalam merespon radang mengganggu kemampuan sel darah merah (erythrocytes) untuk tetap ada di darah. Sering, jumlah sel darah merah berkurang (anemia) karena radang mengurangi produksi mereka. Tetapi, radang mempunyai banyak sebab, banyak diantaranya yang bukan autoimun. Dengan begitu, dokter sering mendapatkan pemeriksaan darah untuk mengetahui antibodi yang berbeda yang bisa terjadi pada orang yang mempunyai gangguan autoimun khusus. Contoh antibodi ini ialah antibodi antinuclear, yang biasanya ada di lupus erythematosus sistemik, dan faktor rheumatoid atau anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) antibodi, yang biasanya ada di radang sendi rheumatoid. Tetapi antibodi ini pun kadang-kadang mungkin terjadi pada orang yang tidak mempunyai gangguan autoimun, oleh sebab itu dokter biasanya menggunakan kombinasi hasil tes dan tanda dan gejala orang untuk mengambil keputusan apakah ada gangguan autoimun.

PENGOBATAN

Pengobatan memerlukan kontrol reaksi autoimmune dengan menekan sistem kekebalan tubuh. Tetapi, beberapa obat digunakan reaksi autoimmune juga mengganggu kemampuan badan untuk berjuang melawan penyakit, terutama infeksi.

Obat yang menekan sistem kekebalan tubuh (imunosupresan), seperti azathioprine, chlorambucil, cyclophosphamide, cyclosporine, mycophenolate, dan methotrexate, sering digunakan, biasanya secara oral dan seringkal denganjangka panjang. Tetapi, obat ini menekan bukan hanya reaksi autoimun tetapi juga kemampuan badan untuk membela diri terhadap senyawa asing, termasuk mikro-jasad penyebab infeksi dan sel kanker. Kosekwensinya, risiko infeksi tertentu dan kanker meningkat.

Sering, kortikosteroid, seperti prednison, diberikan, biasanya secara oral. Obat ini mengurangi radang sebaik menekan sistem kekebalan tubuh. KortiKosteroid yang digunakan dlama jangka panjang memiliki banyak efek samping. Kalau mungkin, kortikosteroid dipakai untuk waktu yang pendek sewaktu gangguan mulai atau sewaktu gejala memburuk. Tetapi, kortikosteroid kadang-kadang harus dipakai untuk jangka waktu tidak terbatas.

Ganggua autoimun tertentu (misalnya, multipel sklerosis dan gangguan tiroid) juga diobati dengan obat lain daripada imunosupresan dan kortikosteroid. Pengobatan untuk mengurangi gejala juga mungkin diperlukan.

Etanercept, infliximab, dan adalimumab menghalangi aksi faktor tumor necrosis (TNF), bahan yang bisa menyebabkan radang di badan. Obat ini sangat efektif dalam mengobati radang sendi rheumatoid, tetapi mereka mungkin berbahaya jika digunakan untuk mengobati gangguan autoimun tertentu lainnya, seperti multipel sklerosis. Obat ini juga bisa menambah risiko infeksi dan kanker tertentu.

Obat baru tertentu secara khusua membidik sel darah putih. Sel darah putih menolong pertahanan tubuh melawan infeksi tetapi juga berpartisipasi pada reaksi autoimun. Abatacept menghalangi pengaktifan salah satu sel darah putih (sel T) dan dipakai pada radang sendi rheumatoid. Rituximab, terlebih dulu dipakai melawan kanker sel darah putih tertentu, bekerja dengan menghabiskan sel darah putih tertentu (B lymphocytes) dari tubuh. Efektif pada radang sendi rheumatoid dan dalam penelitain untuk berbagai gangguan autoimun lainnya. Obat lain yang ditujukan melawan sel darah putih sedang dikembangkan.

Plasmapheresis digunakan untuk mengobati sedikit gangguan autoimun. Darah dialirkan dan disaring untuk menyingkirkan antibodi abnormal. Lalu darah yang disaring dikembalikan kepada pasien.

Beberapa gangguan autoimun terjadi tak dapat dipahami sewaktu mereka mulai. Tetapi, kebanyakan gangguan autoimun kronis. Obat sering diperlukan sepanjang hidup untuk mengontrol gejala. Prognosis bervariasi bergantung pada gangguan. 

 

>>