Imunosupresan

Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan respon imun seperti pencegah penolakan transpalansi, mengatasi penyakit autoimun dan mencegah hemolisis rhesus dan neonatus. Sebagain dari kelompok ini bersifat sitotokis dan digunakan sebagai antikanker. Immunosupresan merupakan zat-zat yang justru menekan aktivitas sistem imun dengan jalan interaksi di berbagai titik dari sistem tersebut. Titik kerjanya dalam proses-imun dapat berupa penghambatan transkripsi dari cytokin, sehingga mata rantai penting dalam respon-imun diperlemah. Khususnya IL-2 adalah esensial bagi perbanyakan dan diferensial limfosit, yang dapat dihambat pula oleh efek sitostatis langsung. Lagi pula T-cells bisa diinaktifkan atau dimusnahkan dengan pembentukan antibodies terhadap limfosit.

Imunosupresan digunakan untuk tiga indikasi utama yaitu, transplanatasi organ, penyakit autoimun, dan pencegahan hemolisis Rhesus pada neonatus.

1. Transplantasi organ

Penggunaannya.Immunosupresan banyak digunakan untuk mencegah reaksi penolakan pada transplantasi organ, karena tubuh membentuk antibodies terhadap sel-sel asing yang diterimanya. Guna mencegah penolakan transplantat selalu diberikan :

- Kortikisteroida

- Azatriopin, siklofosfanida, atau mycofenolat

- Siklosporin-A dan tacrolimus

- Limfositimunoglobulin (Limfoglobulin)

2. Penyakit autoimun

Guna menekan aktivitas penyakit auto imun sering digunakan zat-zat imunosupresif. Misalnya, pada rematik dan penyakit radang usus (colitis ulcerosa, M. Crohn) diberikan sulfasalazin dan sitostatika (MTX, azatioprin).

3. Pencegahan hemolisis rhesus pada neonates

Mekanisme kerja :

Respon imun

Pada mahkluk tingkat tinggi seperti hewan vertebrata dan manusia, terdapat dua sistem pertahanan (imunitas), yaitu imunitas nonsepesifik (innate immunity) dan imunitas spesifik ( adaptive imunity).

1. Imunitas nonspesifik

Merupakan mekanisme pertahanan terdepan yang meliputi komponen fisik berupa keutuhan kulit dan mukosa; komponen biokimiawi seperti asam lambung, lisozim, komploment ; dan komponen seluler nonspesifik seperti netrofil dan makrofag. Netrofil dan makrofag melakukan fagositosis terhadap benda asing dan memproduksi berbagai mediator untuk menarik sel-sel inflamasi lain di daerah infeksi. Selanjutnya benda asing akan dihancurkan dengan mekanisme inflamasi.

2. Imunitas spesifik

Memiliki karakterisasi khusus antara lain kemampuannya untuk bereaksi secara spesifik dengan antigen tertentu; kemampuan membedakan antigen asing dengan antigen sendiri (nonself terhadap self) ; dan kemampuan untuk bereaksi lebih cepat dan lebih efesien terhadap antigen yang sudah dikenal sebelumnya. Respon imun spesifik ini terdiri dari dua sistem imun , yaitu imunitas seluler dan imunitas humoral. Imunitas seluer melibatkan sel limposit T, sedangkan imunitas humoral melibatkan limposit B dan sel plasma yang berfungsi memproduksi antibodi.

Aktivitas sistem imun spesifik memerlukan partisipasi kelompok sel yang disebut sebagai antigen presenting sel. Prinsip umum penggunaan imunosupresan untuk mencapai hasil terapi yang optimal adalah sebagai berikut:

1. Respon imun primer lebih mudah dikendalikan dan ditekan dibandingkan dengan respon imun sekunder. Tahap awal respon primer mencakup: pengolahan antigen oleh APC, sintesis limfokin, proliferasi dan diferensiasi sel-sel imun. Tahap ini merupakan yang paling sensitif terhadap obat imunosupresan. Sebaliknya, begitu terbentuk sel memori, maka efektifitas obat imunosupresan akan jauh berkurang.

2. Obat imunosupresan memberikan efek yang berbeda terhadap antigen yang berbeda. Dosis yang dibutuhkan untuk menekan respon imun terhadap suatu antigen berbeda dengan dosis untuk antigen lain.

3.Penghambatan respon imun lebih berhasil bila obat imunosupresan diberikan sebelum paparan terhadap antigen. Sayangnya, hampir semua penyakit autoimun baru bisa dikenal setelah autoimuitas berkembang, sehingga relatif sulit di atasi.

Jika sistem kekebalan melemah, kemampuannya untuk melindungi tubuh juga berkurang, membuat patogen, termasuk virus yang menyebabkan penyakit. Penyakit defisiensi imun muncul ketika sistem imun kurang aktif daripada biasanya, menyebabkan munculnya infeksi. Defisiensi imun merupakan penyebab dari penyakit genetik, seperti severe combined immunodeficiency, atau diproduksi oleh farmaseutikal atau infeksi, seperti sindrom defisiensi imun dapatan (AIDS) yang disebabkan oleh retrovirus HIV. Penyakit autoimun menyebabkan sistem imun yang hiperaktif menyerang jaringan normal seperti jaringan tersebut merupakan benda asing. Penyakit autoimun yang umum termasuk rheumatoid arthritis, diabetes melitus tipe 1 dan lupus erythematosus. Peran penting imunologi tersebut pada kesehatan dan penyakit adalah bagian dari penelitian.

Contoh Imunosupresan : Metotrekstat, Azatioprin, Siklofosfamid intravena, Cyclophosphamide

Metotrekstat

- Nama : 4-amino-4-deoxy–10-methylpteoryl-L-glutamic acid.

- Struktur kimia : C20H22N8O5

- Sifat Fisikokimia : Serbuk kristal berwarna kuning atau oranye, higroskopis. Praktis tidak larut dalam air, alkohol, diklorometan, terurai dalam larutan asam mineral, basa hidroksida dan karbonat.

- Golongan/Kelas Terapi : Antineoplastik, Imunosupresan dan obat utnuk terapi.

- Nama dagang :Emthexate-Combiphar/Pharmachemie,Methotrexat-Ebewe, Methotrexate-Kalbe.

- Indikasi :

Pengobatan untuk neoplasma trofoblatik, leukemia, psoriasis, reumatoid artritis, termasuk terapi poliartikular juvenile reumatoid artritis (JDR); karsinoma payudara, karsinoma leher dan karsinoma kepala,karsinoma paru, osteosarkoma, sarcoma jaringan lunak, karsinoma saluran gastrointestinal, karsinoma esofagus, karsinoma testes, karsinoma limfoma.

- Dosis, cara pemberian dan lama pemberian :

Dosis 100 – 500 mg/m² membutuhkan leucovorin rescue, > 500 mg/m² harus menggunakan leucovorin rescue baik secara iv, im, maupun oral. Leucovorin 10 mg/m² setiap 6 jam untuk 6-8 dosis dimulai 24 jam setelah pemberian metotreksat. Pemberian leucovorin dilanjutkan sampai kadar metotreksat dalam darah sebesar < 0.1 micromolar. Jika kadar metotreksat setelah 48 jam > 1 mikromolar atau setelah 72 jam > 0.2 micromolar,berikan leucovorin 100 mg/m² setiap 6 jam sampai kadar metotreksat sebesar < 0.1 micromolar.

- Farmakologi :

Onset kerja : Antirematik: 3-6 minggu; tambahan perbaikan bisa dilanjutkan lebih lama dari 12 minggu.

Absorpsi : Oral: cepat : diserap baik pada dosis rendah (<30 mg/m2); tidak lengkap setelah dosis tinggi ; I.M.: Lengkap

Distribusi : Penetrasi lambat sampai cairan fase 3 (misal pleural efusi, ascites), eksis lambat dari kompartemen ini (lebih lambat dari plasma), melewati plasenta, jumlah sedikit masuk kelenjar susu, konsentrasi berangsur-angsur dikeluarkan di ginjal dan hati.

Ikatan protein: 50%

Metabolisme: <10%: Degradasi dengan flora intestinal pada DAMPA dengan karboksipeptida, oksidasi aldehid konversi metotreksat menjadi 7-OH metotreksat di hati; poliglutamat diproduksi secara mempunyai kekuatan samadengan metotreksat, produksinya tergantung dosis, durasi dan lambat dieliminasi oleh sel.

T ½ eliminasi: Dosis rendah: 3-10 jam; I.M.: 30-60 menit.

Ekskresi : Urin (44%-100%); feses (jumlah kecil)

- Stabilitas penyimpanan :

Tablet dan vial disimpan pada suhu kamar (15-25°C), hindari cahaya matahari langsung.

- Kontra Indikasi :

Hipersensitifitas dari metotreksat dan komponan lain dari sediaan; kerusakan hebat ginjal dan hati,pasien yang mengalami supresi sum-sum tulang dengan psoriasis atau reumatoid artritits,penyakit alkoholik hati,AIDS,darah diskariasis,kehamilan,menyusui.

- Efek samping :

Efek samping beragam sesuai rute pemberian dan dosis.

1. Hematologi dan/atau toksisitas gastrointestinal : sering terjadi pada penggunaan umum dari dosis umum metotreksat; reaksi ini lebih sedikit terjadi ketika digunakan pada dosis topikal untuk reumatoid artritis.

2. SSP : (dengan pemberian intratekal atau terapi dosis tinggi): Arachnoides: Manifestasi reaksi akut sebagai sakit kepala hebat, rigidity nuchal, muntah dan demam, dapat alleviated dengan pengurangan dosis.

3. Subakut toksisitas: 10% pasien diobat dengan 12-15 mg/m2 dari intratekal metotreksat bisa membuat ini dalam minggu kedua atau ketiga dari terapi; konsis dari paralisis motor dari ekstremites,palsy nerve kranial, seizure, atau koma.Hal ini juga terlihat pada pediatrik yang menerima dosis tinggi IV metotreksat.

4. Demyelinating enselopati: telihat dalam bulan atau tahun setelah menerima metotreksat; biasanya diasosiasikan dengan iradiasi kranial atau kemoterapi sistemik yang lain.

5.Dermatologi: Kulit menjadi kemerahan.Endokrin dan metabolik: Hipoerurikemia,detektif oogenesis, atau spermatogenesis.

6. GI: Ulserativ stomatitis, glossitis, gingivitis, mual, muntah, diare, anoreksia, perforasi intestinal, mukositis (tergantung dosis; terlihat pada 3-7 hari setelah terapi, terhenti setelah 2 minggu)

7.Hematologi: Leukopenia, trombositopenia.Ginjal: Gagal ginjal, azotemia,nefropati.Pernafasan: Faringitis. 1%-10%

8. Kardiovaskular: Vaskulitis.SSP, pusing, malaise, enselopati, seizure, demam, chills.

9. Myelosupresif : Terutama faktor batas-dosis (bersama dengan mukositis) dari metotreksat, terjadi sekitar 5-7 hari setelah terapi, dan harus dihentikan selama 2 minggu.

10. WBC : Ringan, Platelet: Sedang, Onset: 7 hari, Nadir: 10 hari, Recovery: 21 hari

11. Hepatik : Sirosis dan fibrosis portal pernah diasosiasikan dengan terapi kronik metotreksat, evaliasi akut dari enzym liver adalah biasa terjadi setelah dosis tinggi dan biasanya resolved dalam 1 hari.Neuromuskular dan skeletal: Arthalgia.Okular: Pandanga

12. Renal : Disfungsi ginjal. Manifestasi karena abrupt rise pada serum kreatinin dan BUN dan penurunan output urin, biasa terjadi pada dosis tinggi dan berhubungan dengan presipitasi dari obat.

13. Respirator (Penumositis) : Berhubungan dengan demam, batuk, dan interstitial pulmonari infitrates; pengobatan dengan metotreksat selama reaksi akut; interstitial pneumisitis pernah dilaporkan terjadi dengan insiden dari 1% pasien dengan RA (dosis 7.5-15 mg/minggu) <1% (terbatas sampai penting untuk penyelamatan hidup): Neurologi akut sindrom (pada dosis tinggi- simptom termasuk kebingungan, hemiparesis, kebutaan transisi,dan koma); anafilaksis alveolitis; disfungsi kognitif (pernah dilaporkan pada dosis rendah),penurunan resistensi infeksi,eritema multiforma, kegagalan hepatik, leukoenselopati (terutama mengikuti irasiasi spinal atau pengulangan terapi dosis tinggi),disorder limpoproliferatif, osteonekrosis dan nekrosis jaringan lunak (dengan radioterapi), perikarditis, erosions plaque (Psoriasis), seizure (lebih sering pada pasien dengan ALL),sindrom Stevens – Johnson, tromboembolisme.

-Interaksi :

1. Dengan Obat lain

Efek meningkatkan/toksisitas: Pengobatan bersama dengan NSAID telah menghasilkan supresi sum-sum tulang berat, anemia aplastik dan toksisitas pada saluran gastrointestinal. NSAID tidak boleh digunakan selama menggunakan metotreksat dosis sedang atau tinggi karena dapat meningkatkan level metotreksat dalam darah (dapat menaikkan toksisitas):

NSAID digunakan selama pengobatan dari reumatoid artritis tidak pernah amati, tapi kelanjutan dari regimen terdahulu pernah diikuti pada beberapa keadaan, dengan peringatan monitoring. Salisilat bisa meningkatkan level metotreksat, bagaimanapun penggunaan salisilat untuk profilaksis dari kejadian kardiovaskular tidak mendapat perhatian.

2. Dengan Makanan

Serum level metotreksat bisa menurun jika bersama dengan makanan. Makanan dengan banyak susu dapat menurunkan absorpsi metotreksat. Folat dapat menurunkan respons obat. Hindari echinacea (mempunyai sifat sebagai imunostimulan).

-Pengaruh :

1. Kehamilan

Faktor resiko X

2. Ibu menyusui

Metotreksat didistribusikan ke dalam air susu, dikontraindikasikan untuk ibu menyusui.

-Bentuk Sediaan : Tablet 2.5 ml, Vial 5 mg/2ml, Vial 50 mg/2 ml, Ampul 5 mg/ml, Vial 50mg/5ml

Zat-zat lain

1. Kortikosteroda

Hormon anak ginjal berkhasiat anti radang, imunosupresif, dan antialergis. Kedua efek terakhir untuk sebagian besar berhubungan dengan kerja antiradangnya dan terutama nampak pada reaksi imun di jaringan. Misalnya migrasi sel dan aktivitas fagocytose dari makrofag/monocyt dikurangi. Juga jaringan lymfatis dirombak, dimana limfosit-T dan –B berperan. Pembentukan antibodies hanya ditekan pada dosis amat tinggi. Kortikosteroida banyak digunakan sebagai obat tambahan pada penyakit auto-imun seperti rema, Sjogren, SLE, dan MS (multiple scerosis), juga pada terapi kanker. Efektif sekali untuk menekan dengan pesat exacerbatio penyakit (mendadak menjadi parahnya gejala penyakit).Untuk memelihara remisi pada penyakit-usus beradang kronis ternyata kurang efektif.

2. Siklosporin (Sandimmun, Neoral)

Endecapeptida siklis ini (1983) diperoleh dari fungi Tolypocladium inflatum dan terdiri dari 11 asam amino. Bersifat Immunosupresif istimewa dengan jalan menghambat secara spesifik respons-imun seluler. Proliferasi T-helpercells dan cytotoxic cells dihambat secara selektif dan reversible. Juga merintangi produksi/pelepasan IL-2 dan banyak limfokin lain. Produksi Limfo-T supressorcells justru distimulasi . Tidak berkhasiat myelosupressif.

Siklosporin terutama digunakan berkat sifat-sifat ini pada transplantasi organ atau sumsum untuk profilakse dan penanganan reaksi penolakan. Juga pada psioriasis, colitis dan penyakit Crohn. Siklosporin dapat dikombinasi dengan kortikoida atau immunosupressiva yang lain dengan maksud mengurangi nefrotoksisitasnya.

Resorbsi dari usus sangat variable, BA-nya 10-15%, PP-nya 98%, plasma T1/2-nya ca 20 jam. Bersifat sangat lipofil, maka distribusinya baik kesemua jaringan tubuh. Dalam hati dirombak menjadi 15 metabolityang terutama diekskresikan melalui empedu dengan siklus enterohepatis. Hanya 6% dieksresikan lewat kemih.

Efek samping utamanya adalah yang tergantung dari dosis dengan turunya nilai kreatinin (reversible). Juga hipertensi, hiperlipidemia, hipertrichosis, gangguan lambung-usus,nyeri kepala, tangan rasa terbakar, konvulsi, gangguan darah dan lain-lain. Bersifat karsinogen terutama bila digunakan lama dengan dosis tinggi (limfoma, kanker kulit).

Dosis : 4-12 jam sebelum transplantasi, oral 2,5-15 mg/kg selama 1-2 bulan, juga sebagai infuse intravena. Dosis disesuaikan dengan kadar siklosporin dalam darah.

3. Tacrolimus (prograf)

Senyawa makrolida ini diekstraksi dari jamur streptomyces tsukubaensis (1993). Khasiat dan mekanisme immunosupressivenya sama dengan sikolosporin, tetapi ca lebih kuat 50x dalam hal pencegahan sintesa IL-2 yang mutlak perlu untuk proliferasi sel –T. Juga bersifat sangat lipofil dan sama efektifnya dengan siklosporin pada transplantasi hati, jantung, paru-paru, dan ginjal. Terutama digunakan bersama kortikosteroida. Lebih sering menimbulkan efek samping berupa toksisitas bagi ginjal dan saraf.

Dosis : infuse i.v. 0,05-0,1 mg /kg/hari, 6 jam setelah transplantasi selama 2-3 hari, lalu dilanjutkan oral 0,15-0,3 mg/kg/hari dalam 2 dosis.

4. Mycofenolat-mofetil (CellCept)

Obat terbaru ini (1996) adalah prodrug dengan khasiat menekan perbenyakan dari khusus limfosit melalui inhibisi enzim dehidrogenasi yang diperlukan untuk sintese purin (DNA/RNA). Ternyata sangat efektif untuk melawan penolakan akut setelah transplantasi ginjal. Dibandingkan dengan obat-obat lainya , yaitu azatioprin dan siklosporin ( dan prednisone), persentase penolakan dikurangi sampai 50%. Lagi pula efek sampingnya lebih sedikit. Mungkin berdaya pula untuk menghambat penolakan menahun (jangka panjang) yang smpai kini merupakan maslah besar.

Resorpsinya dari usus baik, dengan BA 90%. Dalam hati segera diubah menjadi asam mycofenolat aktif . Ekskresinya berlangsung melaluiurin sebagai glukuronidanya (inaktif), sesudah mengalami resirkulasi enterohepatis. Plasma – t1/2 mycofenolat adalah ca 16 jam.

Dosis : dalam waktu 72 jam setelah transplantasi 2 dd 1ga.c dengan minyak air.

5. Talidomida (synovir)

Derivat-piperidin ini (1957) adalah obat tidur dengan efek teratogen sangat kuat (peristiwa softenon, 1962, lihat edisi empat), yang berdasarkan khasiat anti-angiogenesisnya. Juga berdaya imunosupresif (anti-TNF). Dan antiradang. Setelah dilarang peredaranya selama lebih dari 25 tahun, sejak awal tahun 1990-an talidomida mulai digunakan lagi antara lain untuk menekan reaksi lepra dan meringankan gejala AIDS seperti (aphtae) dimulut , kerongkongan, dan kemaluan, serta diare dan kehilangan bobot serius. Di AS penggunaanya pada lepra disahkan kembali sejak akhir tahun 1997 dengan syarat- syarat ketat. Dewasa ini efektivitasnya sedang diselidiki secara klinis untuk berbagai penyakit auto-imun.

6. Sulfalazin (sulcolon)

Sulfalazin adalah persenyawaan sulfapiridin dengan 5- ASA yang bersifat antiradang dengan jalan blokade siklo-oksigenase serta lipoksigenase dan dengan demikian mencegah sintesis prostaglandin dan leukotrien . Sulfalazin mempengaruhi fungsi limfosit, mungkin lewat cytokine, juga berdaya antioksidans ( ‘ Menangkap’ radikal bebas O2). Zat ini digunakan khusus pada penyakit usus beradang kronis (crohn, colitis) dan pada rema.

>>

Gangguan Autoimun

Gangguan autoimun adalah kegagalan fungsi sistem kekebalan tubuh yang membuat badan menyerang jaringannya sendiri.

Sistem imunitas menjaga tubuh melawan pada apa yang terlihatnya sebagai bahan asing atau berbahaya. Bahan seperti itu termasuk mikro-jasad, parasit (seperti cacing), sel kanker, dan malah pencangkokkan organ dan jaringan. Bahan yang bisa merangsang respon imunitas disebut antigen. Antigen adalah molekul yang mungkin terdapat dalam sel atau di atas permukaan sel (seperti bakteri, virus, atau sel kanker). Beberapa antigen, seperti molekul serbuk sari atau makanan, ada di mereka sendiri.

Sel sekalipun pada orang yang memiliki jaringan sendiri bisa mempunyai antigen. Tetapi, biasanya, sistem imunitas bereaksi hanya terhadap antigen dari bahan asing atau berbahaya, tidak terhadap antigen dari orang yang memiliki jaringan sendirii. Tetapi, sistem imunitas kadang-kadang rusak, menterjemahkan jaringan tubuh sendiri sebagai antibodi asing dan menghasilkan (disebut autoantibodi) atau sel imunitas menargetkan dan menyerang jaringan tubuh sendiri. Respon ini disebut reaksi autoimun. Hal tersebut menghasilkan radang dan kerusakan jaringan. Efek seperti itu mungkin merupakan gangguan autoimun, tetapi beberapa orang menghasilkan jumlah yang begitu kecil autoantibodi sehingga gangguan autoimun tidak terjadi.

Beberapa ganguan autoimun yang sering terjadi seperti radang sendi rheumatoid, lupus erythematosus sistemik (lupus), dan vasculitis, diantaranya. Penyakit tambahan yang diyakini berhubungan dengan autoimun seperti glomerulonephritis, penyakit Addison, penyakit campuran jaringan ikat, sindroma Sjogren, sclerosis sistemik progresif, dan beberapa kasus infertilitas.

Beberapa Gangguan Autoimun
Gangguan	Jaringan yang terkena	Konsekwensi
Anemia hemolitik autoimun	Sel darah merah	Anemia (berkurangnya jumlah sel darah merah) terjadi, menyebabkan kepenatan, kelemahan, dan sakit kepala ringan. Limpa mungkin membesar. Anemia bisa hebat dan bahkan fatal.
Bullous pemphigoid	Kulit	Lepuh besar, yang kelilingi oleh area bengkak yang merah, terbentuk di kulit. Gatal biasa. Dengan pengobatan, prognosis baik.
Sindrom Goodpasture	Paru-paru dan ginjal	Gejala, seperti pendeknya nafas, batuk darah, kepenatan, bengkak, dan gatal, mungkin berkembang. Prognosis baik jika pengobatan dilaukan sebelum kerusakan paru-paru atau ginjal hebat terjadi.
Penyakit Graves	Kelenjar tiroid	Kelenjar gondok dirangsang dan membesar, menghasilkan kadar tinggi hormon thyroid (hyperthyroidism). Gejala mungkin termasuk detak jantung cepat, tidak tahan panas, tremor, berat kehilangan, dan kecemasa. Dengan pengobatan, prognosis baik.
Tiroiditis Hashimoto	Kelenjar tiroid	Kelenjar gondok meradang dan rusak, menghasilkan kadar hormon thyroid rendah (hypothyroidism). Gejala seperti berat badan bertambah, kulit kasar, tidak tahan ke dingin, dan mengantuk. Pengobatan seumur hidup dengan hormon thyroid perlu dan biasanya mengurangi gejala secara sempurna.
Multiple sclerosis	Otak dan spinal cord	Seluruh sel syaraf yang terkena rusak. Akibatnya, sel tidak bisa meneruskan sinyal syaraf seperti biasanya. Gejala mungkin termasuk kelemahan, sensasi abnormal, kegamangan, masalah dengan pandangan, kekejangan otot, dan sukar menahan hajat. Gejala berubah-ubah tentang waktu dan mungkin datang dan pergi. Prognosis berubah-ubah.
Myasthenia gravis	Koneksi antara saraf dan otot (neuromuscular junction)	Otot, teristimewa yang dipunyai mata, melemah dan lelah dengan mudah, tetapi kelemahan berbeda dalam hal intensitas. Pola progresivitas bervariasi secara luas. Obat biasanya bisa mengontrol gejala.
Pemphigus	Kulit	Lepuh besar terbentuk di kulit. Gangguan bisa mengancam hidup.
Pernicious anemia	Sel tertentu di sepanjang perut	Kerusakan pada sel sepanjang perut membuat kesulitan menyerap vitamin B12. (Vitamin B12 perlu untuk produksi sel darah tua dan pemeliharaan sel syaraf). Anemia adalah, sering akibatnya menyebabkan kepenatan, kelemahan, dan sakit kepala ringan. Syaraf bisa rusak, menghasilkan kelemahan dan kehilangan sensasi. Tanpa pengobatan, tali tulang belakang mungkin rusak, akhirnya menyebabkan kehilangan sensasi, kelemahan, dan sukar menahan hajat. Risiko kanker perut bertambah. Juga, dengan pengobatan, prognosis baik.
Rheumatoid arthritis	Sendi atau jaringan lain seperti jaringan paru-paru, saraf, kulit dan jantung	Banyak gejala mungkin terjadi. termasuk demam, kepenatan, rasa sakit sendi, kekakuan sendi, merusak bentuk sendi, pendeknya nafas, kehilangan sensasi, kelemahan, bercak, rasa sakit dada, dan bengkak di bawah kulit. Progonosis bervariasi
Systemic lupus erythematosus (lupus)	sendi, ginjal, kulit, paru-paru, jantung, otak dan sel darah	Sendi, walaupun dikobarkan, tidak menjadi cacat. Gejala anemia, seperti kepenatan, kelemahan, dan ringan-headedness, dan yang dipunyai ginjal, paru-paru, atau jantung mengacaukan, seperti kepenatan, pendeknya nafas, gatal, dan rasa sakit dada, mungkin terjadi. Bercak mungkin timbul. Ramalan berubah-ubah secara luas, tetapi kebanyakan orang bisa menempuh hidup aktif meskipun ada gejolak kadang-kadang kekacauan.
Diabetes mellitus tipe 1	Sel beta dari pankreas (yang memproduksi insulin)	Gejala mungkin termasuk kehausan berlebihan, buang air kecil, dan selera makan, seperti komplikasi bervariasi dengan jangka panjang. Pengobatan seumur hidup dengan insulin diperlukan, sekalipun perusakan sel pankreas berhenti, karena tidak cukup sel pankreas yang ada untuk memproduks iinsulin yang cukup. Prognosis bervariasi sekali dan cenderung menjadi lebih jelek kalau penyakitnya parah dan bertahan hingga waktu yang lama.
Vasculitis	Pembuluh darah	Vasculitis bisa mempengaruhi pembuluh darah di satu bagian badan (seperti syaraf, kepala, kulit, ginjal, paru-paru, atau usus) atau beberapa bagian. Ada beberapa macam. Gejala (seperti bercak, rasa sakit abdominal, kehilangan berat badan, kesukaran pernafasan, batuk, rasa sakit dada, sakit kepala, kehilangan pandangan, dan gejala kerusakan syaraf atau kegagalan ginjal) bergantung pada bagian badan mana yang dipengaruhi. Prognosis bergantung pada sebab dan berapa banyak jaringan rusak. Biasanya, prognosis lebih baik dengan pengobatan.

PENYEBAB

Reaksi autoimun dapat dicetuskan oleh beberapa hal :

* Senyawa yang ada di badan yang normalnya dibatasi di area tertentu (dan demikian disembunyikan dari sistem kekebalan tubuh) dilepaskan ke dalam aliran darah.Misalnya, pukulan ke mata bisa membuat cairan di bola mata dilepaskan ke dalam aliran darah.Cairan merangsang sistem kekebalan tubuh untuk mengenali mata sebagai benda asing dan menyerangnya.
* Senyawa normal di tubuh berubah, misalnya, oleh virus, obat, sinar matahari, atau radiasi. Bahan senyawa yang berubah mungkin kelihatannya asing bagi sistem kekebalan tubuh. Misalnya, virus bisa menulari dan demikian mengubah sel di badan. Sel yang ditulari oleh virus merangsang sistem kekebalan tubuh untuk menyerangnya.
* Senyawa asing yang menyerupai senyawa badan alami mungkin memasuki badan. Sistem kekebalan tubuh dengan kurang hati-hati dapat menjadikan senyawa badan mirip seperti bahan asing sebagai sasaran. Misalnya, bakteri penyebab sakit kerongkongan mempunyai beberapa antigen yang mirip dengan sel jantung manusia. Jarang terjadi, sistem kekebalan tubuh dapat menyerang jantung orang sesudah sakit kerongkongan (reaksi ini bagian dari deman rumatik).
* Sel yang mengontrol produksi antibodi misalnya, limfosit B (salah satu sel darah putih) mungkin rusak dan menghasilkan antibodi abnormal yang menyerang beberapa sel badan.

Keturunan mungkin terlibat pada beberapa kekacauan autoimun. Kerentanan kekacauan, daripada kekacauan itu sendiri, mungkin diwarisi. Pada orang yang rentan, satu pemicu, seperti infeks virus atau kerusakan jaringan, dapat membuat kekacauan berkembang. Faktor Hormonal juga mungkin dilibatkan, karena banyak kekacauan autoimun lebih sering terjadi pada wanita.

GEJALA

Gangguan autoimun dapat menyebabkan demam. Tetapi, gejala bervariasi bergantung pada gangguan dan bagian badan yang terkena. Beberapa gangguan autoimun mempengaruhi jenis tertentu jaringan di seluruh badan misalnya, pembuluh darah, tulang rawan, atau kulit. Gangguan autoimun lainnya mempengaruhi organ khusus. Sebenarnya organ yang mana pun, termasuk ginjal, paru-paru, jantung, dan otak, bisa dipengaruhi. Hasil dari peradangan dan kerusakan jaringan bisa menyebabkan rasa sakit, merusak bentuk sendi, kelemahan, penyakit kuning, gatal, kesukaran pernafasan, penumpukan cairan (edema), demam, bahkan kematian.

DIAGNOSA

Pemeriksaan darah yang menunjukkan adanya radang dapat diduga sebagai gangguan autoimun. Misalnya, pengendapan laju eritrosit (ESR) seringkali meningkat, karena protein yang dihasilkan dalam merespon radang mengganggu kemampuan sel darah merah (erythrocytes) untuk tetap ada di darah. Sering, jumlah sel darah merah berkurang (anemia) karena radang mengurangi produksi mereka. Tetapi, radang mempunyai banyak sebab, banyak diantaranya yang bukan autoimun. Dengan begitu, dokter sering mendapatkan pemeriksaan darah untuk mengetahui antibodi yang berbeda yang bisa terjadi pada orang yang mempunyai gangguan autoimun khusus. Contoh antibodi ini ialah antibodi antinuclear, yang biasanya ada di lupus erythematosus sistemik, dan faktor rheumatoid atau anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) antibodi, yang biasanya ada di radang sendi rheumatoid. Tetapi antibodi ini pun kadang-kadang mungkin terjadi pada orang yang tidak mempunyai gangguan autoimun, oleh sebab itu dokter biasanya menggunakan kombinasi hasil tes dan tanda dan gejala orang untuk mengambil keputusan apakah ada gangguan autoimun.

PENGOBATAN

Pengobatan memerlukan kontrol reaksi autoimmune dengan menekan sistem kekebalan tubuh. Tetapi, beberapa obat digunakan reaksi autoimmune juga mengganggu kemampuan badan untuk berjuang melawan penyakit, terutama infeksi.

Obat yang menekan sistem kekebalan tubuh (imunosupresan), seperti azathioprine, chlorambucil, cyclophosphamide, cyclosporine, mycophenolate, dan methotrexate, sering digunakan, biasanya secara oral dan seringkal denganjangka panjang. Tetapi, obat ini menekan bukan hanya reaksi autoimun tetapi juga kemampuan badan untuk membela diri terhadap senyawa asing, termasuk mikro-jasad penyebab infeksi dan sel kanker. Kosekwensinya, risiko infeksi tertentu dan kanker meningkat.

Sering, kortikosteroid, seperti prednison, diberikan, biasanya secara oral. Obat ini mengurangi radang sebaik menekan sistem kekebalan tubuh. KortiKosteroid yang digunakan dlama jangka panjang memiliki banyak efek samping. Kalau mungkin, kortikosteroid dipakai untuk waktu yang pendek sewaktu gangguan mulai atau sewaktu gejala memburuk. Tetapi, kortikosteroid kadang-kadang harus dipakai untuk jangka waktu tidak terbatas.

Ganggua autoimun tertentu (misalnya, multipel sklerosis dan gangguan tiroid) juga diobati dengan obat lain daripada imunosupresan dan kortikosteroid. Pengobatan untuk mengurangi gejala juga mungkin diperlukan.

Etanercept, infliximab, dan adalimumab menghalangi aksi faktor tumor necrosis (TNF), bahan yang bisa menyebabkan radang di badan. Obat ini sangat efektif dalam mengobati radang sendi rheumatoid, tetapi mereka mungkin berbahaya jika digunakan untuk mengobati gangguan autoimun tertentu lainnya, seperti multipel sklerosis. Obat ini juga bisa menambah risiko infeksi dan kanker tertentu.

Obat baru tertentu secara khusua membidik sel darah putih. Sel darah putih menolong pertahanan tubuh melawan infeksi tetapi juga berpartisipasi pada reaksi autoimun. Abatacept menghalangi pengaktifan salah satu sel darah putih (sel T) dan dipakai pada radang sendi rheumatoid. Rituximab, terlebih dulu dipakai melawan kanker sel darah putih tertentu, bekerja dengan menghabiskan sel darah putih tertentu (B lymphocytes) dari tubuh. Efektif pada radang sendi rheumatoid dan dalam penelitain untuk berbagai gangguan autoimun lainnya. Obat lain yang ditujukan melawan sel darah putih sedang dikembangkan.

Plasmapheresis digunakan untuk mengobati sedikit gangguan autoimun. Darah dialirkan dan disaring untuk menyingkirkan antibodi abnormal. Lalu darah yang disaring dikembalikan kepada pasien.

Beberapa gangguan autoimun terjadi tak dapat dipahami sewaktu mereka mulai. Tetapi, kebanyakan gangguan autoimun kronis. Obat sering diperlukan sepanjang hidup untuk mengontrol gejala. Prognosis bervariasi bergantung pada gangguan. 

 

>>

Farmakologi tatalaksana Juvenile Rheumatoid Arthritis

Juvenile Rheumatoid Arthritis

Juvenile Rheumatoid Arthritis merupakan penyakit autoimun yang menyerang anak-anak berusia di bawah 16 tahun. Secara umum penyakit ini dicirikan oleh inflamasi kronik sendi, edema, bengkak, nyeri, hiperemia, infiltrasi limfosit dan sel plasma, penebalan membran sinovial, pembentukan pannus, destruksi kartilago, kehilangan fungsi serta berbagai aktivitas ekstraartikular seperti nodul rheumatoid, gejala seperti demam dan malaise, iridosiklitis, dan lain-lain. Faktor yang memicu rangkaian kejadian pada JRA masih belum dipahami sepenuhnya, namun imunologi berperan penting dalam patogenesis penyakit tersebut. Berdasarkan jumlah sendi yang terkena, durasi, dan faktor rheumatoid, JRA dapat dibagi ke dalam beberapa kategori antara lain pausilartikular (oligoartikular) tipe 1 dan 2 dan poliartikular baik dengan faktor rheumatoid positif maupun negatif.

Dalam penatalaksanaan JRA, terdapat dua tujuan umum yang ingin dicapai:

1. Mengembalikan fungsi sendi dan memulihkan manifestasi ekstraartikular serta
2. Memberi dukungan pada anak dan keluarganya dalam menuju pencapaian psikososial seoptimal mungkin

Tatalaksana farmakologis Juvenile Rheumatoid Arthritis

1. Anti Inflamasi Non Steroid (NSAID)

NSAID merupakan golongan obat yang memiliki efek antiinflamasi, antipiretik dan analgetik. NSAID bekerja dengan cara menghambat enzim siklooksigenase (COX) sehingga konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin (salah satu mediator peradangan) terganggu. Prostaglandin merupakan mediator yang berperan dalam proses nyeri (menyebabkan sensitisasi reseptor terhadap stimulus mekanik dan kimia/hiperalgesia), menimbulkan vasodilatasi, eritema, dan menimbulkan demam (terutama di hipothalamus).

Secara umum diketahui ada dua isoform COX, yaitu COX-1 dan COX-2. COX-1 berperan dalam pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal/fisiologis di berbagai jaringan (ginjal, saluran cerna, tombosit) sedangkan COX-2 lebih berperan dalam proses inflamasi.

Dalam menimbulkan efek analgesik, NSAID jauh lebih lemah dibanding opiat, namun demikian NSAID tidak menimbulkan ketergantungan. NSAID bekerja dengan cara mengubah persepsi modalitas sensorik nyeri di susunan saraf pusat, oleh karena itu NSAID cocok untuk nyeri rendah sampai sedang (mis. sakit kepala, nyeri integumen), nyeri kronik (mis. nyeri pascabedah), namun tidak cocok untuk nyeri hebat seperti akibat terpotongnya saraf aferen.

Efek antipiretik NSAID disebabkan oleh kemampuannya menghambat biosintesis prostaglandin di hipotalamus (terutama oleh aspirin), dan efek antiinflamasinya sering digunakan untuk pengobatan kelainan muskuloskeletal. Meskipun demikian, NSAID hanya meringankan simptom, bukan menghilangkan penyebab/memperbaiki kerusakan yang terjadi.

Untuk penyakit Juvenile Rheumatoid Arthritis, NSAID merupakan obat yang diberikan pertama kali (sesuai algoritma penatalaksanaan). Terdapat beberapa pilihan NSAID, namun beberapa NSAID tertentu yang sudah tidak/jarang digunakan lagi, seperti aspirin, karena sifatnya yang merusak lambung (aspirin menghambat COX-1, yang secara fisiologis bersifat sitoprotektif untuk lambung). Untuk mengevaluasi sejauh mana manfaat NSAID tertentu terhadap penderita diperlukan waktu paling sedikit 6 minggu. Selain itu, kadang-kadang diperlukan kombinasi NSAID dengan DMARD (misalnya methotrexate). Beberapa contoh NSAID yang diberikan untuk penderita JRA adalah:

• Naproxen, untuk anak-anak dosis 7-20 mg/kgBB/hari peroral, dan tidak melebihi 1 gr/hari
• Ibuprofen, untuk anak-anak dosis 30-50 mg/kgBB/hari peroral, dan tidak melebihi 2.4 gr/hari
• Indomethacin, untuk anak-anak 1-2 mg/kgBB/hari, dan tidak melebihi 4 mg/kgBB/hari atau 150-200 mg/hari.
• Diclofenac, untuk anak ≤12 tahun dosis 2-3 mg/kgBB/hari dan untuk anak ≥12 tahun dosis 100-200 mg/hari dan tidak melebih 225 mg/hari
• Meloxicam, untuk anak-anak >2 tahun dosis 0.125 mg/kgBB/hari peroral, maksimal 7.5 mg/hari
• Celecoxib, untuk anak-anak tidak diperbolehkan di bawah usia dua tahun, sedangkan untuk anak >2 tahun dengan berat 10-25 kg dosis 50 mg secara peroral dua kali sehari, dan untuk anak  >2 tahun dengan berat di atas 25 kg dosis 100 mg secara peroral dua kali sehari.

Dalam penggunaan NSAID sebagai tatalaksana JRA, perlu diperhatikan efek sampingnya, terutama pada tiga sistem organ yaitu saluran cerna, ginjal dan hati (bersifat hepatotoksik). Efek samping paling sering adalah ulkus peptik (terutama disebabkan oleh NSAID inhibitor COX-1), sehingga untuk menghindarinya NSAID yang digunakan adalah bersifat COX-2 inhibitor seperti celecoxib atau diclofenac. Selain itu NSAID juga dapat menghambat tromboxan A₂ sehingga menyebabkan perpanjangan waktu perdarahan. Efek samping lainnya adalah nefropati analgesik dan reaksi hipersensitifitas.

2. Kortikosteroid

Kortikosteroid merupakan obat antiinflamasi yang bekerja dengan cara mempengaruhi sintesis protein (dapat merangsang pembentukan atau menghambat sintesis protein spesifik). Secara seluler, kortikosteroid menghambat fenomena inflamasi dini (mis. edema, deposit fibrin, vasodilatasi, migrasi leukosit dan fagositosis) dan inflamasi tahap lanjut (mis. proliferasi kapiler, sintesis fibroblas dan kolagen). Karena itu, kortikosteroid hanya bersifat paliatif (menghilangkan simptom namun penyebab penyakit tetap ada). Sedangkan efek samping kortikosteroid cukup banyak, antara lain insufsiensi adrenal akut, gangguan cairan dan elektrolit, hiperglikemia, mudah mendapat infeksi, perdarahan ulkus peptik, osteoporosis, miopatik, dll. Oleh karena itu pemberian kortikosteroid harus di bawah pengawasan yang sangat ketat.

Untuk penyakit JRA, pemberian kortikosteroid relatif jarang dan sebisa mungkin diupayakan untuk dihindari. Apabila diperlukan maka pemberiannya dapat berupa suntikan langsung secara intraartikular (apabila hanya sedikit/beberapa sendi yang terkena) atau intravena (apabila terjadi manifestasi sistemik intraartikular). Contoh kortikosteroid untuk JRA adalah methylprednisolone, pada anak-anak dosis intravena 15-30 mg/kgBB diberikan 30-60 menit untuk 2-3 hari.

3. Antireumatik pemodifikasi penyakit (DMARD)

DMARD merupakan obat antireumatik yang tidak hanya menghilangkan simptom namun juga mencegah perburukan penyakit. Efek DMARD baru dirasakan enam minggu hingga enam bulan setelah pengobatan.

Beberapa contoh DMARD adalah:

• Methotrexate, untuk anak-anak diberikan dengan dosis 10-25 mg/m²/minggu secara peroral/intramuskular/subkutan dan dapat disertai dengan pemberian asam folat. Efek samping yang dapat timbul adalah mual, ulkus mukosa saluran cerna dan hepatotoksisitas.
• Sulfasalazine,  untuk anak ≥6 tahun diberikan dengan dosis 30-50 mg/kgBB/hari dan tidak melebihi 2 gr/hari. Sulfasalazine bekerja menekan IL-1 dan TNF-α, menginduksi apoptosis dan meningkatkan faktor kemotaktik. Efek samping yang dapat timbul adalah iritasi saluran cerna, mual, muntah, dan nyeri kepala.
• Adalimumab, yaitu suatu penghambat TNF. Untuk anak ≥4 tahun dengan berat 15-30 kg diberikan 20 mg/dua minggu secara subkutan, sedangkan untuk anak ≥4 tahun dengan berat badan ≥30 kg diberikan 40 mg/dua minggu secara subkutan.

Berikut ini adalah contoh suatu algoritma dalam penatalaksanaan Juvenile Rheumatoid Arthritis secara farmakologis:

Referensi

1. Nelson WE, Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM. Nelson Textbook of Pediatrics. 15^th ed. USA: WB Saunders Company; 1996.
2. Gunawan SG et al. Farmakologi dan Terapi. 5^th ed. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007. p. 230-246.
3. Rabinovich et al. Juvenile Rheumatoid Arthritis [Online]. 2009 Nov 25 [cited 2009 Dec 29]; Available from: URL: http://emedicine.medscape.com/article/1007276-treatment

>>